Dissertações/Teses

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2020
Dissertações
1
  • Byanca Silva Ferreira
  • Síntese de sistemas híbridos pirazol-tetrazólicos, pirazol-tiazolínicos e pirazol-carboxamidas com potencial atividade biológica

  • Orientador : MAURICIO SILVA DOS SANTOS
  • MEMBROS DA BANCA :
  • AMANDA DANUELLO PIVATTO
  • EDER DO COUTO TAVARES
  • MAURICIO SILVA DOS SANTOS
  • Data: 06/02/2020

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  • A doença de Chagas (DC) é uma Doença Tropical Negligenciada endêmica da América Latina, que atinge mais de 6 milhões de pessoas em todo o mundo e causa em torno de 14 mil mortes anualmente. Causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, a quimioterapia da DC consiste em apenas dois fármacos: benznidazol e nifurtimox, que apresentam diversos efeitos colaterais e não são eficientes na fase crônica, mostrando a relevância do desenvolvimento de novos fármacos que apresentem menos efeitos colaterais e que sejam mais ativos. Além da DC, doenças causadas por bactérias têm sido destacadas devido ao grande número de morte em todo o mundo. Dados indicam que infecções por bactérias resistentes são responsáveis por cerca de 700 mil mortes/ano, com previsão que esse número atinja 10 milhões/ano em 2050.Portanto, é de grande importância o desenvolvimento de novas classes de antibacterianos que sejam capazes de combater as espécies resistentes. Diante desse quadro, um dos objetivos deste trabalho foi sintetizar doze derivados 5-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-1H-tetrazóis 1(a-l), planejados devido à importância biológica dos heterociclos pirazol e tetrazol, para serem avaliados quanto à atividade antibacteriana frente à Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa. Tendo em vista os resultados promissores de atividade antiprotozoária, inclusive tripanocida, obtidos pelo nosso grupo de pesquisa, este trabalho também teve como objetivo sintetizar doze derivados inéditos 2-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-4,5-di-hidrotiazóis 2(a-l) e doze derivados 5-amino-1-aril-1H-pirazol-4-carboxamidas 3(a-l), sendo os derivados 3(h-k) inéditos, para avaliação quanto à atividade tripanocida. Os intermediários-chave 5-amino-1-aril-1H-pirazol-4-carbonitrilas 4(a-l) e 1-aril-1H-pirazol-4-carbonitrilas 5(a-l) foram obtidos com rendimentos de 69 a 98% e 80 a 98%, respectivamente. Os produtos finais 1(a-l) foram obtidos com rendimentos de 10 a 78% e os resultados obtidos até o momento, para 1b, 1c, 1e, 1g e 1j, frente à S. aureus indicam baixa atividade contra tal espécie. Os derivados 2(a-l) foram obtidos com 71 a 91% de rendimento, enquanto 3(a-l) foram obtidos com rendimentos de 26 a 84%. Os derivados 3(a-l) foram avaliados contra a forma tripomastigota do protozoário T. cruzi e os resultados de IC50 foram maiores que 100 μM. Com relação à citotoxicicidade, todos os valores de CC50 foram maiores que 500 μM. Os produtos 2(a-l) foram transformados em cloridratos devido à baixa solubilidade no meio utilizado na avaliação da atividade biológica e os testes de atividade tripanocida estão em andamento.


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  • Chagas’ disease (CD) is a Neglected Tropical Disease that is endemic in Latin America and affects more than 6 million people worldwide, causing about 14 thousand deaths each year. This disease is caused by the protozoa Trypanosoma cruzi and only two drugs are available to treat CD: benznidazole and nifurtimox, which both have several side effects and inefficiency in the chronic phase, showing the relevance of developing safer and more potent drugs. Besides CD, diseases caused by bacteria have been highlighted since there are responsible for many deaths around the world. Infections by resistant bacteria cause almost 700 thousand deaths/year and will reach 10 million deaths/year by 2050. Therefore, the development of new substances against resistant strains is extremely important. In this context, the first objective of this work was to synthesize twelve 5-(1-aryl-1H-pyrazole-4-yl)-1H-tetrazoles 1(a-l), planned due to biological importance of pyrazole and tetrazole rings to evaluate them against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Since good results of protozoal activity have been obtained by our research group, including trypanocidal activity, the second objective was to synthesize new twelve 2-(1-aryl-1H-pyrazole-4-yl)-4,5-dihydrothiazoles 2(a-l) and twelve 5-amino-1-aryl-1H-pyrazole-4-carboxamides 3(a-l), being 3(h-k) published for the first time. All of compounds 2(a-l) and 3(a-l) are being evaluated for their trypanocidal activity. The key-intermediates 5-amino-1-aryl-1H-pyrazole-4-carbonitriles 4(a-l) and 1-aryl-1H-pyrazole-4-carbonitriles 5(a-l) were obtained in 69-98% and 80-98% yields, respectively. The final products 1(a-l) were synthesized in 10-78% yields and preliminary results, for 1b, 1c, 1e, 1g and 1j, showed poor activity against S. aureus. The desired products 2(a-l) were isolated in 71-91% while 3(a-l) were obtained in 26-84% yields. The compounds 3(a-l) were evaluate against trypomastigotes of T. cruzi and the IC50 results were more than 100 μM. Regarding the cytotoxicity, were found CC50 > 500 μM for all products. The corresponding hydrochlorides of 2(a-l) were obtained due to low solubility during the biologic tests and the trypanocidal activity has been investigated.

2019
Dissertações
1
  • FLÁVIO BASTOS MIGUEZ
  • Obtenção e estudo das propriedades foto- e solvatocrômicas de complexos de metais de transição com espiropiranos.

  • Orientador : FREDERICO BARROS DE SOUSA
  • MEMBROS DA BANCA :
  • ELGTE ELMIN BORGES DE PAULA
  • FABIO DA SILVA LISBOA
  • FREDERICO BARROS DE SOUSA
  • Data: 26/07/2019

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  • No presente trabalho é documentada a síntese e a caracterização eletrônica e estrutural do
    espiropirano SPCOOH, sendo o mesmo investigado como ligante fotocrômico em complexos de
    coordenação com alguns metais de transição da primeira série como Cr, Mn, Co, Ni, Cu, Zn.
    Mais ainda, os complexos de coordenação dos metais mencionados anteriormente foram obtidos
    utilizando como diferencial a precipitação induzida por radiação ultravioleta. A caracterização
    dos complexos sintetizados envolveu as técnicas de espectroscopia eletrônica de absorção na
    região do UV-vis, espectroscopia vibracional, espectroscopia de ressonância magnética nuclear,
    espectrometria de massas e espectroscopia de emissão, dependendo do complexo. Os resultados
    indicam que os sítios de ligação do ligante SPCOOH estão presentes na carbonila do grupo ácido
    carboxílico e no fenolato, também sendo mostrado uma estequiometria de 2:1 SPCOOH:metal
    para o complexo de Cobalto. Adicionalmente, foram estudadas as propriedades solvatocrômicas
    dos complexos em diversos solventes orgânicos, mostrando as absorções na região do visível de
    cada complexo variaram até 39 nm para um mesmo solvente. Esses resultados foram
    fundamentais para que a propriedade de fluorescência do complexo de Zinco fosse identificada.
    Foi executado um estudo de estabilidade do complexo de Cobalto em solução com diferentes
    solventes orgânicos, no qual ficou evidenciado a melhor estabilidade dele em metanol, com
    possibilidade de detecção do complexo por até 15 horas. Outra propriedade do complexo de Co2+
    estudada foi sua capacidade de regenerar-se em ciclos alternados de radiação UV ou visível,
    demonstrando uma melhor eficiência em isopropanol, com uma perda de apenas 20 % da sua
    absorbância inicial, quando comparado com o tetrahidrofurano no qual após 50 ciclos o
    complexo não pôde ser regenerado.


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  • Herein, the synthesis and the electronic and structural characterization of the SPCOOH
    spiropyran are documented, being investigated as a photochromic ligand in coordinating
    complexes with some transition metals of the first series as Cr, Mn, Co, Ni, Cu, Zn. Moreover,
    the coordination complexes of the metals mentioned above were obtained using ultraviolet
    radiation-induced precipitation as a differential. The characterization of the synthesized
    complexes involved the techniques of electronic absorption spectroscopy in the UV-vis region,
    vibrational spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass spectrometry and
    emission spectroscopy depending of the complex. The results indicate that the binding sites of
    the SPCOOH ligand are present on the carbonyl of the carboxylic acid group and the phenolate,
    also showing a stoichiometry of 2:1 SPCOOH:metal for the Cobalt complex. Additionally, the
    solvatochromic properties of the complexes in various organic solvents were studied, showing
    the absorptions in the visible region of each complex varied up to 39 nm for the same solvent.
    These results were fundamental for the fluorescence property of the Zinc complex to be
    identified. A stability study of the Cobalt complex in solution in different organic solvents was
    carried out, in which the best stability in methanol was evidenced, with the possibility of
    detection of the same for up to 15 hours. Another property of the Co2+ complex studied was its
    ability to regenerate in alternating cycles of UV and visible radiation, demonstrating the best
    efficiency in isopropanol, with a loss of only 20 % of its initial absorbance when compared to
    tetrahydrofuran in which after 50 cycles the complex cannot be regenerated

2
  • Marina Guedes Fonseca de Souza
  • LIPOSSOMAS TERMOSSENSÍVEIS CONTENDO NANOPARTÍCULAS DE ÓXIDO DE FERRO COMO UM POTENCIAL SISTEMA ANTICÂNCER

  • Orientador : DANIEL CRISTIAN FERREIRA SOARES
  • MEMBROS DA BANCA :
  • ANDRÉ LUÍS BRANCO DE BARROS
  • DANIEL CRISTIAN FERREIRA SOARES
  • ERNESTO SOARES DE FREITAS NETO
  • TIAGO HILÁRIO FERREIRA
  • Data: 29/11/2019

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  • Atualmente o câncer é uma das principais causas de morbimortalidade mundial, entretanto a farmacoterapia disponível hoje em dia apresenta diversas limitações. Os tratamentos atuais do câncer acarretam diversos efeitos adversos para o paciente, devido à falta de seletividade dos fármacos utilizados. O objetivo desse trabalho foi desenvolver formulações constituídas de nanopartículas de óxido de ferro encapsuladas em lipossomas termossensíveis, como uma alternativa para o tratamento seletivo do câncer. As nanopartículas de óxido de ferro foram sintetizadas por co-precipitação, funcionalizadas com ácido cítrico e caracterizadas por Difração de raios-X (DRX), Espectroscopia na região do infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR), Termogravimetria (TG/DTA), Espalhamento dinâmico de luz (DLS) e Microscopia eletrônica de transmissão (MET). Foram em seguida encapsuladas em lipossomas termossensíveis, obtidos pelo método de evaporação em fase reversa. A formulação obtida foi caracterizada físico-quimicamente por espectrofotometria UV-Vis (determinação de encapsulação), DLS, MET e microcalorimetria. As formulações lipossomais obtidas apresentaram características adequadas para os testes in vitro. Foram testadas frente às células da linhagem 4T1, A549 e HEK-293 e foi observado caráter seletivo da mesma, onde houve a redução na viabilidade celular nas duas linhagens tumorais estudadas, com mais de 70% de morte celular. Diferentemente do observado na linhagem HEK-293, onde se obteve viabilidade celular superior a 80%. Esses achados abrem perspectiva para utilização desses lipossomas em estudos posteriores para o tratamento de tumores em modelos experimentais.


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  • The cancer is nowadays one of the main causes of morbidity and mortality in the world. Despite the undeniable advances, the pharmacotherapy available today still presents many limitations. The current cancer treatments bring with them many collateral effects to the patient due to its unselectively nature. The main objective of this work was to develop formulations made of encapsulated iron oxide nanoparticles inside thermosensitive liposomes as an alternative for the selective treatment of cancer. The iron oxide nanoparticles were synthesized by coprecipitation, functionalized by citric acid and characterized by X-ray diffraction, Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), thermogravimetry (TG/DTA), dynamic light scattering (DLS), and transmission electronic microscopy (TEM). The nanoparticles were then encapsulated in the thermosensitive liposomes obtained by the reverse phase evaporation method. The particles obtained were characterized by UV-Vis spectrophotometry (to check encapsulation), DLS, TEM and microcalorimetry. The liposomal samples obtained showed adequate characteristics for the in vitro tests. They were tested against 4T1, A549 and HEK-293 cells and it was observed selective character, where there was a reduction in cell viability in both tumor cells studied, with more than 70% cell death. Unlike the observed in the HEK-293 cells, where was obtained cell viability greater than 80%. These findings open perspective for the use of these liposomes in studies for the treatment of tumors in experimental models.

Teses
1
  • MARIA CECÍLIA RODRIGUES SIMÕES
  • SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE POLIACILHIDRAZONAS E OBTENÇÃO DE FIBRAS POLIMÉRICAS POR ELETROFIAÇÃO PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS

  • Orientador : FREDERICO BARROS DE SOUSA
  • MEMBROS DA BANCA :
  • AMANDA NATALINA DE FARIA
  • DANIEL CRISTIAN FERREIRA SOARES
  • FREDERICO BARROS DE SOUSA
  • HERNANE DA SILVA BARUD
  • ROSSANO GIMENES
  • Data: 28/02/2019

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  • Moléculas com derivados nitrogenados são muito relatadas na literatura devido ao grande
    potencial biológico previsto para esses grupos de derivados. Dentre os padrões moleculares
    mais citados, estão as hidrazidas, acilhidrazonas e recentemente os polímeros de acilhidrazonas,
    designadas “poliacilhidrazonas”. Neste trabalho foram sintetizadas e caracterizadas
    poliacihidrazonas a partir da condensação de dialdeídos e dihidrazidas. As mesmas, puderam
    ser associadas à polímeros comercias como polimetilmetacrilato para a formação de fibras
    poliméricas obtidas pela técnica de eletrofiação. Estas fibras foram estudadas quanto a sua
    morfologia, suas propriedades térmicas e mecânicas, que forneceram importantes informações
    sobre estes sistemas, como a proteção à degradação fornecida pela acilhidrazona às fibras de
    polimetilmetacrilato. Devido à baixa solubilidade dos polímeros de hidrazonas propostos,
    apenas seus intermediários dihidrazidas foram estudados quanto à citotixicidade e avaliação in
    vitro da atividade antiinflamatoria, fornecendo resultados promissores. Em uma via paralela,
    fibras do polímero policaprolactona são muito úteis em diversas aplicações biológicas devido
    a suas propriedades mecânicas elevadas, mas devido a sua longa degradação seu uso em
    sistemas de liberação controlada é restrito. Em contrapartida, fibras de polimetilmetacrilato não
    oferecem grande resistência mecânica sendo mais utilizadas na forma de blendas com outros
    polímeros ou através da adição de compósitos. Deste modo neste trabalho foi realizada a
    formação de blendas entre polimetilmetacrilato e policaprolactona na forma de fibras
    monoaxiais e também a formação de fibras coaxiais destes mesmos polímeros via o processo
    de eletrofiação. Estas fibras foram exploradas através da análise morfológica, superficial e
    térmica para propor o uso destes sistemas na liberação de fármacos hidrofóbicos, como
    Nimesulida. Os resultados anteriormente citados bem como a análise da citotoxicidade e o
    ensaio de liberação in vitro para o fármaco Nimesulida demonstrou que as fibras propostas
    exibem potencial para essa atuação.


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  • Molecules with nitrogen derivatives are widely reported in the literature due to the great
    biological potential predicted for these groups. Among the most cited molecular patterns are
    hydrazides, acylhydrazones and recently polymers of acylhydrazones called
    “polyacylhydrazones”, are cited too. Polycylhydrazones were synthesized and characterized
    from the condensation of dialdehydes and dihydrazides. This polyacylhydrazones could be
    associated with commercial polymers such as polymethylmethacrylate for the formation of
    polymeric fibers obtained by electrospinning technique. The morphologycal, thermal and
    mechanical properties of these fibers were studied, which provided important information about
    these systems as the protection of degradation provided by acylhydrazone to the
    polymethylmethacrylate fibers. Due to the low solubility of the proposed hydrazone polymers,
    only their dihydrazide intermediates have been studied for cytotoxicity and in vitro evaluation
    of antiinflammatory activity, providing promising results. In the other hand, polycaprolactone
    polymer fibers are very useful in various biological applications due their high mechanical
    properties, but because of their long degradation the use in controlled release systems is
    restricted. In contrast, polymethylmethacrylate fibers do not offer higher mechanical strength
    and are more used to form blends with other polymers or through the addition of composites.
    Thus, in this work the formation of blends between polymethylmethacrylate and
    polycaprolactone to generate monoaxial fibers or coaxial ones made by the same polymers was
    carried out using electrospinning process. These fibers were investigated through
    morphological, superficial and thermal analysis to propose the use of these systems in the
    release of hydrophobic drugs, for example Nimesulide. The above results as well as the
    cytotoxicity analysis and the in vitro release assay for the drug Nimesulide demonstrated that
    the proposed fibers exhibit potential for this action.

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