Síntese e avaliação do potencial antineoplásico de novos terpenóides semissintéticos derivados do geraniol
Cancer, terpenos, via do mevalonato
O câncer está entre as dez doenças que mais matam no mundo há mais de duas décadas, com cerca de 20 milhões de novos casos e 9,7 milhões de mortes registradas em 2022. Apesar da variedade de terapias existentes, o tratamento ainda é pouco eficiente, especialmente nos casos mais agressivos. Um exemplo é o glioblastoma multiforme (GBM), um tumor cerebral altamente invasivo e, até o momento, incurável, com expectativa de vida média de 12 a 15 meses após o diagnóstico. O tratamento padrão com temozolomida (TMZ) apresenta diversos efeitos adversos e não é eficaz em mais da metade dos pacientes. Diante disso, torna-se urgente o desenvolvimento de novos fármacos antitumorais. A via do mevalonato tem se destacado como um alvo promissor, por estar envolvida em processos celulares essenciais, como sinalização e replicação. Uma das etapas dessa via é a prenilação, processo que permite a ancoragem de proteínas da superfamília Ras à membrana celular. Embora a prenilação seja um mecanismo fisiológico normal, proteínas Ras com mutações nos proto-oncogenes podem desencadear processos tumorais, sendo encontradas alteradas em cerca de 20% dos cânceres humanos. Assim, o desenvolvimento de inibidores de preniltransferases, enzimas responsáveis por essa modificação, tem sido explorado como estratégia terapêutica. O geraniol, ((E)-3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-ol), é um composto natural com diversas propriedades farmacológicas, entre elas o potencial antineoplásico. Neste contexto, este trabalho descreve a síntese, caracterização e avaliação biológica (in vitro e in vivo) de 17 análogos inéditos do geraniol. Até o momento, foi obtido o intermediário 1a, N,N-dialquenilado, com rendimento de 80%, além de três subprodutos (1ax1, 1ax2 e 1ax3), com rendimentos entre 5% e 15%. Os compostos foram caracterizados por FT-IR, RMN (¹H, ¹³C, DEPT-135 e COSY), e análises de HRMS foram concluídas para 1a e 1ax2. Os derivados 1ax2 e 1ax3 foram encaminhados para testes biológicos, enquanto outras metodologias seguem em desenvolvimento para obtenção dos produtos finais.